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NMN中国:最新研究!eNAMPT可以延长寿命15.8%,有的假药要凉了

  现如今,NAD+的合成与代谢成为了长寿与抗衰老领域的热点话题。NAD+是人体中最重要的辅酶,它的含量随着年龄增长而不断减少,有助于NAD+合成的物质则能够延缓年龄相关功能衰退,治疗年龄相关疾病,已有了充分的科学依据[1]。

  近年来,科学家们围绕着NAD+的合成发现了许多关键的中间体,如烟酰胺单核苷酸(NMN)和烟酰胺核糖核苷(NR)。今年6月,美国华盛顿大学的今井教授和他的研究团队为这支抗衰老队伍再添一员大将。研究证实,增加NAD+合成中一种关键酶eNAMPT的循环水平,能够改善小鼠的健康状况,延缓衰老。研究成果发表在6月13日的Cell Metabolism上[2]:

  

  这次的主角eNAMPT全称为“细胞外烟酰胺磷酸核糖转移酶”。在哺乳动物中,烟酰胺磷酸核糖转移酶(NAMPT)是NAD+主要合成途径中的限速酶,能够将烟酰胺与5'-磷酸核糖焦磷酸(PRPP)转化为NMN。NAMPT有两种形式:细胞外(eNAMPT)与细胞内(iNAMPT),其中iNAMPT对NAD+生物合成的促进作用已经被充分证实[3]。

  早在2015年,今井教授和他的研究团队就对细胞外NAMPT进行了研究[4],他们关注到:与NAD+一样,随着年龄的增长,eNAMPT的循环水平在小鼠和人类中显著下降。

  

  研究人员随后考虑了这种下降会不会对机体的衰老产生影响。他们以脂肪组织特异性Nampt敲除(ANKO)小鼠为研究对象,这种小鼠体内Nampt含量低于正常小鼠。实验发现,ANKO小鼠不仅在脂肪组织中表现出低水平NAD+,而且在其他远端组织如下丘脑中也显著降低。

  当以脂肪组织特异性Nampt敲入(ANKI)小鼠为研究对象时则发现,小鼠体内eNAMPT的循环水平高于正常小鼠。对比发现,脂肪组织分泌的eNAMPT能够调节小鼠下丘脑的NAD+合成与相关功能[5]。在下丘脑、海马体、胰腺和视网膜在内的多种组织循环中,NAD +水平呈年龄依赖性下降,而过表达的eNAMPT减轻了这种趋势。

  

  在后续的一系列测试中,ANKI老年小鼠的体力活动、睡眠质量、葡萄糖刺激的胰岛素分泌,视网膜光感受器功能和认知功能都有显著提升。研究人员给出了可能的解释:

  在下丘脑中,NAD +与SIRT1信号传导负责调控衰老与寿命 [6];在海马体中,NAMPT在兴奋性神经元尤其是CA1区的神经元的功能中起重要作用[7];在胰岛β细胞中,NAMPT和SIRT1调控由葡萄糖刺激的胰岛素分泌[8];在视网膜中,NAMPT和线粒体SIRT3 、SIRT5调节视杆和视锥光感受器神经元的功能 [9]。而这些是最容易受NAD +衰退影响的组织。

  eNAMPT的抗衰老作用也有助于延长小鼠的中位寿命。有趣的是,ANKI雌性小鼠的中位寿命显着延长(13.4%),而雄性小鼠的中位寿命与死亡率没有明显变化,其对延长生存时间的作用似乎存在性别差异,这可能是由于雌性小鼠对eNAMPT和NAD +水平的变化具有更高的敏感性。

  在老年ANKI小鼠中,研究人员没有观察到eNAMPT有任何严重不良反应如炎症和癌症风险,反驳了“eNAMPT作为促炎细胞因子发挥功能”的观点。

  

  由于脂肪组织是循环eNAMPT的主要来源,研究人员猜测,脂肪储存的NAD +的高含量很有可能是提高了循环eNAMPT水平,从而延长寿命的关键决定因素。根据2011年Liao等人的研究结果显示,饮食限制延长寿命的效果与脂肪减少量成反比,脂肪减少最少的菌株更可能显示寿命延长[10]。这表明与脂肪相关的某些因素对于饮食限制条件下寿命的延长是必要的。

  虽然先前的实验发现了eNAMPT与下丘脑之间存在某种联系,但不能解释eNAMPT究竟如何调节下丘脑中NAD+的水平。

  在这次的实验中,研究人员发现了全新的由细胞外囊泡(EV)介导的eNAMPT递送机制。他们从小鼠血浆与37至80的男性血浆样品中纯化得到了细胞外囊泡(EV),并测定EV中是否包含eNAMPT。

  结果显示,在小鼠和人体内,eNAMPT通过全身血液循环携带在细胞外囊泡(EV)中,含有EV的eNAMPT被内化到原代下丘脑神经元中并在细胞内增强NAD +生物合成。在衰老期间,血浆中eNAMPT水平的变化是由于EV所含eNAMPT的特异性变化。含有eNAMPT的EV能够被内化到细胞中并且在细胞内增强NAD +生物合成。

  

  

  研究人员最后测试了从年轻小鼠血浆中纯化的含eNAMPT的EV能否延长老年小鼠的寿命。他们每周将从4-12个月大的小鼠中纯化的EV注射到26个月大的雌性小鼠中,直至老年鼠死亡并统计了结果:

  注射eNAMPT的EV后,老年鼠的中位寿命延长了10.2%,最大寿命延长了15.8%,并且相比自然衰老的小鼠,注射EV的小鼠有更健康的外观、更高的生理活性。

  

  参考文献:

  [1] Cantó, Carles, Menzies K , Auwerx J . NAD+ Metabolism and the Control of Energy Homeostasis: A Balancing Act between Mitochondria and the Nucleus[J]. Cell Metabolism, 2015, 22(1):31-53.

  [2] Mitsukuni Yoshida,Akiko Satoh. Extracellular Vesicle-Contained eNAMPT Delays Aging and Extends Lifespan in Mice[J]. Cell Metabolism,2019.05.015

  [3] Yoshino J , Baur J A , Imai S I . NAD +, Intermediates: The Biology and Therapeutic Potential of NMN and NR[J]. Cell Metabolism, 2017:S1550413117306708.

  [4] Yoshino J , Baur J A , Imai S I . NAD +, Intermediates: The Biology and Therapeutic Potential of NMN and NR[J]. Cell Metabolism, 2017:S1550413117306708.

  [5] Yoshino J, Baur J A, Imai S I. NAD+ Intermediates: The Biology and Therapeutic Potential of NMN and NR.[J]. Cell Metabolism, 2017, 27(3):S1550413117306708.

  [6] Satoh A , Brace C , Rensing N , et al. Sirt1 Extends Life Span and Delays Aging in Mice through the Regulation of Nk2 Homeobox 1 in the DMH and LH[J]. Cell Metabolism, 2013, 18(3):416-430.

  [7] Stein L R , Wozniak D F , Dearborn J T , et al. Expression of Nampt in Hippocampal and Cortical Excitatory Neurons Is Critical for Cognitive Function[J]. Journal of Neuroscience, 2014, 34(17):5800-5815.

  [8] Revollo J R , K?Rner A , Mills K F , et al. Nampt/PBEF/Visfatin Regulates Insulin Secretion in β Cells as a Systemic NAD Biosynthetic Enzyme[J]. Cell Metabolism, 2007, 6(5):0-375.

  [9] Mills K , Yoshida S , Stein L , et al. Long-Term Administration of Nicotinamide Mononucleotide Mitigates Age-Associated Physiological Decline in Mice[J]. Cell Metabolism, 2016:S1550413116304958.

  [10] Liao C Y , Rikke B A , Johnson T E , et al. Fat maintenance is a predictor of the murine lifespan response to dietary restriction[J]. Aging Cell, 2011, 10(4):629-639.

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